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里来科普 | 临床前动物实验类型与要点
来源: | 作者:cdllsw | 发布时间: 2020-04-08 | 1906 次浏览 | 分享到:

里来科普 | 临床前动物实验类型与要点

在开展临床前整体动物实验时,如何合理地设计动物实验从而科学有效地阐释实验结果是至关重要的。我们将从自身的一些实践经验与感受并结合相关的指导原则角度出发为大家分享。

(一)常见动物类型



(二)毒理学评估

对于临床前候选药物的安全性评估,主要包括啮齿类和非啮齿类动物在服用不同剂量药物后的毒理学评估。这个阶段的目的是确定系统和局部暴露,探索剂量与暴露的相关性。通过单个和多个递增剂量的研究,可以评估药物在体内的蓄积、诱导和毒性。不同品系的小鼠(C57BL、BALB/c、KM和ICR等)、大鼠(如SD、Wistar和Fischer等)都可以在该研究中使用。Beagle犬通常用于非啮齿类实验。非人类灵长类动物,如猕猴、恒河猴或狨猴也会被用到。其中,非人类灵长类动物常用来评估大分子药物的免疫原性,当狗的药物代谢特征明显不同于人类时也会使用它们。即便在进入临床后,临床前动物毒理研究还会继续。主要是毒理动物进行更长周期的安全性评价。药物单次和重复给药毒性试验指导原则均有提及种属(啮齿和非啮齿类)、性别(雌雄各半)、年龄、数量和体重(同性体重控制在20%以内)等要求。指出理想的动物应具有以下特点:对受试物的代谢与人体相近;对受试物敏感;已有大量历史对照数据,来源、品系、遗传背景清楚。在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择。

常见毒理评价动物种属选择

(三)药物非临床药代动力学(PK)研究

根据药物非临床药代动力学研究技术指导原则,该原则中对试验动物也有相应的要求。PK试验中一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下:(1)首选动物:在考虑与人体药代动力学性质相关性的前提下,尽可能选择与毒理学和药效学研究相同的动物。(2)尽量在动物清醒状态下进行试验,最好从同一动物多次采样获取药代动力学参数。(3)创新性药物应选用两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物(如犬、小型猪或猴等)。其他药物,可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物。(4)在动物选择上,建议采用体外模型比较动物与人代谢的种属差异性,包括代谢反应类型的差异和代谢产物种类及量的差异。通过比较,选取与人代谢性质相近的动物进行非临床药代评价;同时尽可能明确药物代谢的研究对象(如:原形药物、原形药物与代谢产物、或几个代谢产物同时作为药代动力学研究观察的对象)。
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